導讀我們所有人在剛出生時，顱骨之間存在著間隙，上面覆蓋著軟結締組織也就是囟（xin）門。囟門的柔軟，使得顱骨可被壓縮，并能適應媽媽狹窄的產道。出生后，囟門中的組....

我們所有人在剛出生時，顱骨之間存在著間隙，上面覆蓋著軟結締組織也就是囟（xin）門。囟門的柔軟，使得顱骨可被壓縮，并能適應媽媽狹窄的產道。出生后，囟門中的組織會慢慢變為堅硬骨骼并在 1-2 歲閉合。

近日，浙江桐鄉女生曹丹鳳模擬自然骨骼的生長，造出可獨立發育骨骼的微型機器人。

圖 | 曹丹鳳（來源：資料圖）

當一種電活性聚合物與骨骼發育中的重要生物分子相結合，即可制備這種機器人。當它受到刺激時，即可“復制”人體骨骼的自然過程，并形成具有多種配置的骨骼。

圖 | 可獨立發育骨骼的微型機器人（來源：資料圖）

2021 年 12 月 7 日，相關論文以《自創骨骼的生物混合可變剛度軟執行器》（Biohybrid Variable-Stiffness Soft Actuators that Self-Create Bone）為題發表在 Advanced Materials 上。曹丹鳳擔任一作，目前她正在瑞典林雪平大學應用物理專業讀博四。

實驗靈感來自嬰兒出生前后的過程

該研究由瑞典林雪平大學和日本岡山大學的合作團隊完成，他們開發出一種可采用不同形式進行自我硬化的材料組合。這種柔軟型材料，經過短時間培養后能形成骨骼的最初形態——羥基磷灰石。相比此前材料，此次新形成的礦化材料具有更堅硬的特性。

圖 | 相關論文（來源：Advanced Materials）

曹丹鳳表示，該材料的研究基礎，來自日本岡山大學研究人員之前開發的新型骨骼生成材料。該校的上岡宏（Hiroshi Kamioka）和埃米利奧·哈拉（Emilio Satoshi Hara）發現這種材料可在很短時間內發生礦化行為，僅需要兩天即可形成礦化結構，而其他骨骼促進因子則需至少兩到三周甚至一個多月。

（來源：Advanced Materials）

此時，曹丹鳳的導師艾德文·加戈（Edwin Jager）正好來到日本岡山大學訪問，當他得知該材料的優異特性時，想著能否將這一優異性與他之前所做的聚吡咯驅動器相結合，利用聚吡咯的導電性和驅動性去擴展材料應用領域。

于是加戈與哈拉開始合作這一項目。這時，曹丹鳳申請了加戈的博士生，自此開始接手。

該技術由基礎藻酸鹽水凝膠組成。一方面，她和團隊制備了一種電活性聚合物，當施加低電壓時，它會改變其體積，導致凝膠向特定方向彎曲。在凝膠的另一側，將參與骨骼發育的細胞中的生物分子貼在上面。當生物分子在體內遇到正確的環境時，它們將開始礦化并變硬，從而形成一個支架，允許額外的骨骼生長。

回顧研究過程，曹丹鳳表示最初她用普通水凝膠吸附一定量的吡咯單體，通過原位聚合來制備聚吡咯驅動器。

由于聚吡咯的特殊驅動能力，讓驅動器能在施加弱電壓時產生體積改變，從而促使微型機器人向一個方向彎曲以實現驅動目的。

（來源：Advanced Materials）

但是曹丹鳳后來發現，在水凝膠淺表面形成的一層聚吡咯層，會在之后變得非常脆，這樣的力學強度根本無法進行后續實驗。

后來，她在一篇文獻上偶然看見有學者采用海藻酸鈉凝膠，將吡咯單體采用電化學合成的方法，穿透海藻酸鈉凝膠層并可以形成良好結合的能力，并能獨立于工作電極的柔性驅動器。

基于此，曹丹鳳終于定下驅動器的基礎。然后，她將日本岡山大學的生物納米材料，加入到該海藻酸鈉水凝膠驅動器中，進行下一步生物材料生長實驗。

在后面的實驗中，她又驚喜地發現這種生物納米材料在礦化后所引起的硬化結果，不僅生成了原先它本身所具有的礦化物質，更意外的是這種礦化所帶來的硬質礦物，導致驅動器的驅動行為受到限制。

（來源：Advanced Materials）

于是，曹丹鳳決定將該生物材料驅動器的應用進行拓寬。如果說最初的生物納米材料凝膠驅動器只是一種簡單的“手動微型機器人的話，那么經過進一步延伸之后的“微型機器人”就變成了具有可調整的“智能微型機器人。

因此，曹丹鳳決定將這種海藻酸鈉水凝膠進行圖案化，使其具有可控的方向驅動性。然而，設計之初總是非常美好，但是在實施海藻酸鈉水凝膠的圖案化的過程中，卻經歷了非常迷茫的一段時間。

期間，她也嘗試使用一些很容易進行圖案化、用紫外就可聚合的水凝膠，但是這些水凝膠并不符合可有效展示生物礦化前后的機械強度改變所帶來的驅動變化的要求，從而導致實驗一直停滯不前。

在多次嘗試之后，曹丹鳳在一篇文獻中發現了對海藻酸鈉凝膠的圖案化方法。后來，她繼續使用海藻酸鈉凝膠作為基質，結合之前的聚吡咯合成方法，成功制備出智能化方向可控的骨骼生長驅動器。

（來源：Advanced Materials）

研究中，她設計出兩種比較基礎的圖案化，一種是水平交替分布的圖案，這種圖案化的方式能讓驅動器實現半圓卷曲的驅動，也是她接下來用于骨骼包覆實驗的圖案。

另一種圖案則是 45° 傾斜圖案，它能讓驅動器實現螺旋扭曲驅動。這種可控的方向驅動性，只需要在驅動初期施加弱電壓就能實現對骨頭的調控包包覆。而在后續生物礦化和骨骼形成過程中，無需能量提供即可維持該包覆狀態。

這種具有優良生物礦化的材料，結合了海藻酸鈉優良的生物相容性，讓驅動器能很好地和損傷骨骼，形成良好的粘結和生長結合。最后，在凝膠礦化和硬化之后，該驅動器可穩定附著在骨頭上，并進一步生長。

通過將材料浸入細胞培養基中，曹丹鳳展示了概念驗證，該驗證旨在模擬細胞在體內遇到的環境。結果發現，培養基中的鈣和磷刺激生物分子開始硬化和礦化。

（來源：資料圖）

潛在應用之一是骨愈合

對于成果轉化，曹丹鳳說她感興趣的潛在應用之一是骨愈合。具體來說，由電活性聚合物賦予強度和流動性的柔軟材料，可在復雜的骨折中移動到腔中并展開。

一旦材料硬化，就會帶來新骨骼形成的基礎。她說：“將來所希望的可能性用途是，治愈復雜的骨折或用于柔軟的微型機器人。比如，可通過一根小針頭將微型驅動器注射到體內，當機器人在指定位置展開、并包裹住所需要修復的骨頭，即可讓骨頭結合并形成骨骼，從而實現復雜損傷骨頭的定點修復功能。

接下來，曹丹鳳將繼續研究材料組合的特性、以及它和活細胞一起工作的原理，希望借此了解更多關于生物相容性的信息。同時也會將驅動器做到微米級別，實現真正的體內骨修復。

（來源：Advanced Materials）

據介紹，曹丹鳳生于 1991 年。本科畢業于四川農業大學，碩士畢業于吉林大學。

圖 | 曹丹鳳（來源：曹丹鳳）

讀碩期間，曹丹鳳研究的是聚氨酯合成，即做口腔修復材料。她表示：“可能這確實不是熱門領域，它不能讓我們發頂級期刊，但是導師讓我們知道，科研是為了發展，雖然這個領域很小眾，這個領域很冷門，但是它真的在我們的努力下一點一點地在實現應用。這才是科研的初心！”

而現在，作為一名博四研究生，她依然在另一個小眾冷門的領域努力著，做著導師加戈自 2000 年就已啟動的研究。

曹丹鳳說：“曾經我也迷茫過，不知道這個領域的研究到底能為社會發展做什么。這時在加戈的帶領和指導下，讓我知道可以進行跨領域的拓寬。可以說，每個領域都能以另一種方式在另一個地方找到發光發熱的點。

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參考：1、Cao, D., Martinez, J. G., Hara, E. S., & Jager, E. W. (2021). Biohybrid Variable‐Stiffness Soft Actuators that Self‐Create Bone. Advanced Materials,2107345.https://doi.org/10.1002/adma.202107345