出品丨虎嗅科技組

作者丨蘇北佛樓蜜

編輯丨陳伊凡

題圖丨Mayo Clinic

“一到冬天，十個娃九個咳。”這句話常常在家長口中流傳。

除了常見的普通感冒和流感，還有一種更危險的呼吸道病毒，傳播能力比流感更強，嚴重的可致命，也是全球?qū)е聥雰鹤≡旱牡谝淮笤颉褪呛粑篮习《荆≧SV）。

1月17日，mRNA藥物研發(fā)龍頭莫德納（Moderna）公布，其開發(fā)的呼吸道融合病毒（RSV）疫苗mRNA-1345，在臨床III期試驗中“至少能夠預防咳嗽、發(fā)燒或呼吸困難等兩種癥狀”，針對65歲以上成年人、與RSV相關的下呼吸道疾病（LRTD）防護力達到83.7%。

莫德納預計可在今年上半年向美國食品藥物管理局（FDA）提交批準申請。

當?shù)貢r間1月30日，F(xiàn)DA授予Moderna的RSV候選疫苗“突破性療法”稱號。

突破性治療藥物的認定需滿足兩個條件：一是適應證為嚴重的或危及生命的疾病；二是有證據(jù)顯示在某一重要臨床終點上明顯優(yōu)于現(xiàn)有藥物。

對絕大多數(shù)青年人而言，RSV通常會引起輕微的、類似感冒的癥狀，但對嬰幼兒和老年人而言，則成了一種可以致命的疾病，每年導致1.4萬名65歲以上的患者死亡。從去年秋天開始，RSV疾病在美國及歐洲肆虐。

假設它將很快獲得批準，那么首批RSV疫苗可能會產(chǎn)生什么影響？

幼兒和老人“致命殺手”

1956年，科學家從黑猩猩呼吸道標本分離出RSV病毒，因其在細胞培養(yǎng)過程中導致相鄰細胞融合，細胞病變形成類似合胞體的結(jié)構(gòu)而被稱為呼吸道合胞病毒。

RVS的基因組結(jié)構(gòu)為非節(jié)段性單股負鏈RNA，基因組全長約為15.2kb，編碼11個蛋白質(zhì)。

RSV病毒的結(jié)構(gòu)，來源：柳葉刀

由于RSV早期感染癥狀容易和感冒混淆，其危害性長期以來沒有得到真正的重視。嚴重RSV感染大多侵犯身體機能更弱、免疫系統(tǒng)不完善的人群，比如孩子和老人。而對于嬰幼兒來說，RSV就像藏在呼吸系統(tǒng)中的“致命殺手”，是全球嬰兒住院的首要致病因素。

但目前尚未有針對RSV病毒的特效藥物，只能事先使用單克隆抗體來進行預防，且必須每個月注射一次。

知名學術期刊Science的最新調(diào)查結(jié)果顯示，美國地區(qū)最近幾個月病例激增，給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來不小的壓力。在一個月到一歲左右的嬰兒中，RSV是全球第二大死因，僅次于瘧疾。

5歲以下兒童RSV相關疾病及死亡負擔

成年人的數(shù)據(jù)則相對較少：2022年的一項研究估計，美國每年約有6,500人死于RSV，其中65歲以上人群的死亡率最高。

在新冠疫情爆發(fā)前，冬季是呼吸道病毒流行的季節(jié)，但新冠疫情期間的防疫政策降低了新冠病毒和RSV病毒的傳播。

從下圖可見，新冠疫情前，2018年末至2020年初，美國的RSV相關住院率，由每年10月開始攀升，到翌年1月高峰期后開始回落，但在2020年初，新冠疫情爆發(fā)以來，各種控制疫情的措施，如居家隔離、戴口罩等，降低不同病毒的傳播，令2020年10月至2022年初，美國的RSV相關住院率并未如往年在秋冬季激增。

但隨著防疫政策放寬，在美國踏入秋冬時，RSV病毒出現(xiàn)甚至比新冠疫情爆發(fā)前更高的住院率。

美國RSV相關住院率

回到國內(nèi)，我國被認為是全球因RSV感染導致兒童下呼吸道感染（LRTI）人數(shù)最多的國家之一。據(jù)WHO統(tǒng)計，2020年全球約有3,500萬5歲以下兒童感染RSV，其中我國兒童患者有300萬人。

一項研究顯示，國內(nèi)5歲以下兒童因RSV引起的急性下呼吸道感染住院人數(shù)占全球總數(shù)的18～27%；平均來看，我國每天有2,500名幼兒因RSV感染住院，一年有高達7,400名幼兒因此死亡。

但是針對每個年齡段開發(fā)的產(chǎn)品帶來了不同的機遇和挑戰(zhàn)。“RSV 疫苗領域不是一個領域，而是兩個，”荷蘭烏得勒支大學醫(yī)學中心專攻傳染病的兒科醫(yī)生Louis Bont說，“一個是保護嬰兒，一個是保護老人。”

對RSV疫苗的探索始于1960年代，經(jīng)歷了無數(shù)次失敗后，直到2013年，科學家在破譯病毒用于錨定和進入人體細胞的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)方面取得的突破，為當前的RSV疫苗研究鋪平了道路。

即便如此，目前仍未有任何一款針對成年及老年人的RSV病毒疫苗獲得批準上市，包括輝瑞以及葛蘭素史克等大型藥廠都在競相研發(fā)相關產(chǎn)品。輝瑞以及葛蘭素史克已在去年年底，向美國食品藥物管理局提交老年人RSV疫苗的藥證申請，其中，輝瑞的疫苗防護力為66.7%。

另外，賽諾菲（Sanofi）以及阿斯利康（AstraZeneca）開發(fā)的嬰兒RSV疫苗已獲得歐盟委員會的上市許可，目前正在接受FDA的審查。

突破性療法，“突破”在哪里？

有時候我們會用“打敗仗”來形容身體被病菌入侵而病倒了，可幸的是身體會在這次敗仗中獲得免疫力。即是說，痊愈后的身體并不會再被同一種病菌入侵。

接種疫苗，就如為身體的免疫系統(tǒng)做了一次軍事演習，讓它記住針對某病菌（抗原）的防御 ，并刺激抗體產(chǎn)生，從而獲得免疫力。以后若真的有病菌試圖入侵身體時，免疫系統(tǒng)就可以迅速作出反應，將病菌擊退。

由于mRNA是人體內(nèi)蛋白質(zhì)合成路徑中的核心介質(zhì)工具，這讓其可以行使疫苗的功能。

mRNA疫苗的作用原理與傳統(tǒng)疫苗一樣，都是激發(fā)我們身體免疫力。傳統(tǒng)疫苗是直接把已削弱毒性、已“死”的病毒軀殼，或其表面抗原送入身體，來刺激免疫系統(tǒng)制造抗體。而mRNA疫苗則是含有新毒表面抗原的mRNA遺傳指令，先需靠人體細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)合成機制，執(zhí)行mRNA的指令去產(chǎn)生抗原，然后才觸發(fā)身體的免疫反應

相比于傳統(tǒng)滅活病毒疫苗，mRNA疫苗并未攜帶所有能制造新冠病毒的核酸（nucleic acid），不會進入人體細胞核、也不會改變DNA或與之發(fā)生作用；所以施打疫苗，并不會讓人感染病毒，安全性較高。

此外，mRNA在細胞內(nèi)快速降解的特性，也能讓mRNA在產(chǎn)生蛋白質(zhì)后快速代謝。而mRNA疫苗最強大的優(yōu)勢，是制程快速，只需完整的遺傳密碼，就能制出疫苗，因此能在瞬息萬變的疫情中占盡先機。

Moderna的相關管線，就是基于mRNA這一工具，讓該病毒表達的蛋白質(zhì)穩(wěn)定在體內(nèi)生成，以此刺激免疫系統(tǒng)，生成相應的抗體。而輝瑞和葛蘭素史克疫苗直接注射相關蛋白，試驗中它們的功效十分相似。

但Moderma認為，自己的mRNA疫苗所提供的初始保護，以及免疫力持久性會更優(yōu)。莫德納旗下的RSV疫苗mRNA—1345組成包含編碼穩(wěn)定預融合（prefusion）F醣蛋白的單股RNA，并使用與新冠疫苗相同脂質(zhì)納米顆粒（lipid nanoparticles，LNP）包裹。

mRNA—1345的第III期臨床試驗招募來自22國、約3.7萬名超過60歲的成年受試者，其臨床有效指標（primary efficacyendpoints）在于預防 RSV的下呼吸道相關疾病的兩個以上或三個以上癥狀，前者達83.7％的有效性，后者則達82.4％的有效性。

根據(jù)莫德納的新聞稿指出，該疫苗的耐受性皆良好，目前也無安全疑慮。常見的負面反應包含部位疼痛、疲倦、頭疼、肌肉痛與關節(jié)痛等，全身性嚴重不良反應（3級或更高）的整體發(fā)生率為4.0％，局部不良反應的整體發(fā)生率為3.2％；而安慰劑組的全身性不良反應與局部不良反應的整體發(fā)生率則分別為2.8％與1.7％。

但mRNA疫苗也并非沒有缺點，包括穩(wěn)定性較差，遞送門檻較高等。

目前國內(nèi)也有藥企將RSV疫苗推進到臨床研發(fā)后期，例如生物制藥公司優(yōu)銳醫(yī)藥，于11月14日宣布其MVA-BN RSV疫苗III期臨床IND申請獲批，并將在2023年啟動III期臨床試驗。

即便如此，談到嬰兒疫苗時，Moderna對外聲稱——“它是我們正在探索的產(chǎn)品之一。”

“我認為十年后，我們將開始研發(fā)針對媽媽們的RSV疫苗。”輝瑞公司疫苗臨床研發(fā)副總裁Alejandra Gurtman解釋說，在懷孕期間接種疫苗會產(chǎn)生高水平的母體抗體，這些抗體會通過胎盤轉(zhuǎn)移到胎兒體內(nèi)，從而在嬰兒出生后的頭幾個月保護他們。

輝瑞公司去年11月報告的試驗表明，在懷孕期間接種疫苗的孕婦所生嬰兒被RSV感染的可能性大大降低。而Moderna表示它正計劃進行類似的試驗，但出于安全考慮，葛蘭素史克去年停止了妊娠試驗。

針對兒童RSV預防不僅僅停留在為孕婦接種疫苗，另一種方法是為新生兒預防性注射RSV蛋白抗體：一種由阿斯利康和賽諾菲開發(fā)的抗體已于2022年11月獲準廣泛使用。

當然，在疫苗正式獲批上市之前，對于絕大多數(shù)普通人而言，加強防護始終是重點。

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