【竇科峰院士團隊: 在“基因編輯豬-人”肝臟異種移植取得重大突破】竇科峰（左二）等在手術中 。 空軍軍醫大學西京醫院供圖
◎本報記者 嚴濤 ◎張行勇
近日 ， 空軍軍醫大學西京醫院異種肝臟移植臨床研究取得重大突破——成功將一只多基因編輯豬的全肝以輔助的方式移植到一位腦死亡患者體內 。 術中 ， 移植的肝臟恢復血流后即刻分泌膽汁 ， 未見超急性排斥反應 ， 且術后持續工作 。 經文獻檢索 ， 國內外未見同類報道 ， 屬世界首例 。
異種器官移植的關鍵一步
中國科學院院士竇科峰、空軍軍醫大學西京醫院肝膽外科主任陶開山團隊在長達11年的“豬猴異種肝移植動物實驗”研究的基礎上 ， 開展了此次基因編輯豬至腦死亡受者肝移植 。 他們以多基因編輯豬作為供體 ， 腦死亡患者作為受體 ， 實施了保留移植患者自身肝臟的輔助性肝移植 ， 模擬了臨床肝衰患者的替代支持治療過程 。 據陶開山介紹 ， 移植的基因編輯豬肝臟膽汁分泌、血供和病理結果均良好 ， 手術效果超出團隊預想 。
該實施方案先后通過學術委員會、倫理委員會、器官移植委員會和動物委員會論證 ， 嚴格按照國家有關規定逐項進行 。 據介紹 ， 供體豬為O型血 ， 23公斤 ， 敲除了3種會引起“超急性排斥和急性體液性排斥”的豬抗原 ， 轉入了2種人補體調節蛋白、1種人凝血調節蛋白 。 移植受者系一例重型閉合性顱腦損傷患者 ， 經過醫院全力搶救 ， 3次評估均被認證為腦死亡 ， 家屬同意無償參與異種肝移植科學研究 ， 為人類醫學進步作出貢獻 。
目前 ， 國際上關于異種肝臟移植的研究 ， 尚處于使用狒狒、獼猴等動物作為移植受體階段 。 竇科峰表示 ， 相對于腎臟和心臟 ， 肝臟具備合成、分解、凝血、解毒和免疫等功能 ， 解剖結構和生理功能更為復雜 。 因此 ， 基因編輯豬的肝臟還不能完全替代人類肝臟發揮功能 ， 異種肝臟移植技術難度大 ， 其科學意義更大 。 推動異種肝移植走向臨床 ， 是醫學臨床的一個難點 。
“這是醫學界第一次將基因編輯豬肝臟植入人體內 ， 據目前觀察 ， 移植的基因編輯豬肝臟在人體內能夠發揮生理功能、正常分泌膽汁 ， 說明有可能替代人類肝臟 。 ”據竇科峰介紹 ， 該研究的順利開展是異種器官移植領域的重大突破 ， 也是異種肝移植向臨床邁進的關鍵一步 ， 為下一步的臨床應用提供了理論依據和數據支撐 。
該研究首次探索了“基因編輯豬-人”肝臟異種移植的可行性 ， 在科學理論創新、核心技術攻關、軍事醫學應用等方面取得原創性突破 ， 將在救治修復、功能重建、移植替代 ， 特別是重要臟器移植中發揮重要作用 。
回答了三個科學問題
竇科峰介紹 ， 這項臨床試驗研究回答了三個科學問題 。
第一 ， 異種器官移植采用狒狒、獼猴等動物作為移植受體是進行臨床前研究必需的 ， 因為它們的結構和生理與人類最相近 。 對于以狒狒、獼猴為受體的異種移植 ， 敲除了某些豬抗原的六基因編輯豬 ， 可能會加重移植肝臟的排斥反應 ， 但對以人體為受體的移植手術來說卻是有益的 。 因此 ， 采用腦死亡受體進行異種器官移植臨床試驗 ， 能更好地反映移植器官的功能 ， 檢測豬的基因編輯策略是否合適 ， 也能積累更多臨床經驗 。
第二 ， 盡管動物研究中 ， 異種肝移植受體的存活時間沒有異種腎臟和心臟移植存活時間長 ， 但卻有著非常迫切的臨床急救需求 。 特別是對于急性暴發性肝功能衰竭患者 ， 肝移植是唯一救命方式 。 因此 ， 現階段將異種肝移植作為一種暫時的同種肝移植替代治療手段 ， 或能幫助患者恢復自身肝臟功能 。 從這個層面來講 ， 異種肝移植有非常大的臨床應用價值 ， 這是該研究采用輔助性肝移植方式的原因 。
第三 ， 采用狒狒、獼猴等動物進行異種器官移植研究 ， 往往會使用一些還處于研究階段的新型免疫抑制藥物 ， 這些藥物沒有實現臨床應用 ， 并不能直接用于疾病治療 。 因此 ， 動物研究中優化的免疫抑制方案 ， 并不一定適合人類受體 。 但以腦死亡患者為移植受體 ， 則可使用臨床免疫抑制藥物 ， 繼而制定出最優化的臨床異種器官移植免疫抑制策略 。
《醫學科學報》 (2024-03-22 第2版 要聞)