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一、引起藥源性疾病原因

二、引起藥源性疾病的因素

引起藥源性疾病原因

1．不合理用藥：

①不了解患者的用藥史，如藥物過敏史、遺傳缺陷、家族史，隨意給患者用藥，可引起變態(tài)反應(yīng)或其他不良反應(yīng)；②聯(lián)合用藥時(shí)，忽視藥物間的相互作用；③不注意患者原有疾病及機(jī)體重要臟器的病理基礎(chǔ)，給予對(duì)重要臟器有損害的藥物，加劇原有疾病的惡變，造成藥源性疾病；④無明確治療目的的用藥，不了解藥物的藥理特點(diǎn)，即藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)規(guī)律，造成不應(yīng)有的藥物反應(yīng)；⑤患者未經(jīng)醫(yī)師許可擅自用藥，加大劑量或和多種藥物同時(shí)應(yīng)用；⑥用藥時(shí)間過長，劑量偏大，因藥物蓄積致藥物中毒；⑦對(duì)老年患者、體弱患者或幼兒未作適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整致藥物過量或中毒；⑧用藥方法和劑量選擇不當(dāng)，引起過敏反應(yīng)（如青霉素外用，大劑量氨芐西林靜脈滴注）；⑨由于經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使，處方者用藥面較少或過雜，未能考慮用藥者利益。

2．機(jī)體易感因素

(1)乙酰化代謝異常：許多藥物在肝臟代謝過程中，第二相反應(yīng)必須經(jīng)過乙酰化作用。此外，體內(nèi)進(jìn)行乙酰化代謝尚有兩種快速型（又分快速型和中間型）和緩慢型。緩慢型乙酰化代謝異常易發(fā)生藥物慢性蓄積中毒反應(yīng)。

(2)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（g-6-pd）缺陷：g-6-pd有許多不同亞型，其缺陷有廣泛的種族分布，但以黑人和地中海地區(qū)的人群較為常見。我國缺乏g-6-pd人群的分布很廣。當(dāng)有此種缺陷者應(yīng)用氧化性藥物后，極易引起藥源性氧化性溶血性貧血。

(3)紅細(xì)胞生化異常：患者對(duì)氧化劑藥物特別敏感，易引起高鐵血紅蛋白血癥。

此外，有異常遺傳素質(zhì)者，即使接受治療劑量的雙香豆素抗凝藥，也可發(fā)生明顯的抗凝作用延長；口服避孕藥在少數(shù)人身上可引起靜脈血栓，a型血型的發(fā)生率高于o型的人。

(4)性別：不同性別其藥源性疾病發(fā)生情況不同。過敏反應(yīng)發(fā)生率女性為男性的2倍，特異質(zhì)性（包括變態(tài)反應(yīng)性）藥物肝毒性也較多見于女性。藥源性紅斑狼瘡，女性較男性更易發(fā)生。咪唑類驅(qū)蟲藥引起的腦炎，女性比男性高9倍。

(5)年齡：不同年齡人群藥源性疾病的發(fā)生率不同。兒童，特別是幼兒，如新生兒、嬰幼兒的腎血量僅為成人的20%~40%，腎小球?yàn)V過率及腎小管分泌能力較低，藥物清除較慢，因藥物代謝和消除功能發(fā)育不足，易引起中毒，如新生兒服氯霉素后因其葡萄糖醛酸結(jié)合力低下，對(duì)藥物缺乏解毒能力，可致“灰嬰綜合征”，使用氨基糖苷類抗生素更易發(fā)生耳、腎中毒反應(yīng)。兩歲以下的幼兒由于血腦屏障不完善，對(duì)嗎啡也特別敏感。

引起藥源性疾病的因素

（一）患者的因素

1.年齡因素

嬰幼兒肝、腎功能較差，藥物代謝酶活性不足、腎的濾過及分泌功能較低，影響藥物的代謝消除，加以嬰幼兒的血漿蛋白結(jié)合藥物的能力低，其血漿游離藥品濃度較高，容易發(fā)生藥源性疾病。例如，新生兒的灰嬰綜合征是由于新生兒肝酶發(fā)育不全，腎臟排泄功能較弱，氯霉素在體內(nèi)蓄積所致。

老年人容易發(fā)生藥源性疾病是由于肝、腎功能降低導(dǎo)致藥物的代謝清除率降低，使藥物的半衰期延長；老年人的血漿蛋白如降低25%，即可影響藥物與血漿蛋白的結(jié)合，使血漿游離型藥物增多。再加上老年人用藥品種多，用藥的時(shí)間長，所以老年人容易發(fā)生藥源性疾病。如老年人應(yīng)用普萘洛爾，因肝功能減退和血漿蛋白含量降低，可誘發(fā)頭痛、眩暈、低血壓等不良反應(yīng)。

2.性別因素

女性的生理因素與男性不同，婦女在月經(jīng)期或妊娠期，對(duì)瀉藥和刺激性強(qiáng)的藥物敏感，有引起月經(jīng)過多、流產(chǎn)或早產(chǎn)的危險(xiǎn)。另外，婦女服用的口服避孕藥，對(duì)其他藥物代謝有時(shí)有顯著影響，特別是抗精神失常藥，如口服避孕藥可使阿米替林的清除率下降、半衰期延長。藥物的吸收、代謝受月經(jīng)期的影響，常規(guī)劑量的避孕藥和地西泮，在月經(jīng)期服用則藥理效應(yīng)更強(qiáng)。

3.遺傳因素

藥源性疾病個(gè)體間的顯著差異，可能與遺傳因素有關(guān)。例如，異煙肼的代謝酶N-乙酰轉(zhuǎn)移酶，個(gè)體間差異很大。慢乙酰化者服用后，異煙肼的半衰期為2～4.5h，血漿濃度為5pg／ml；快乙酰化者服用后，則分別為45-110min及1pg／ml。慢乙酰化型在黃種人中約占10%一20%，在美國白人及黑人中約占50%。苯妥英鈉由羥化酶代謝，苯妥英鈉在羥化酶正常人群中，其半衰期為30-40h。正常人的日劑量為600mg，而羥化酶缺乏者300mg／d即可引起明顯的神經(jīng)毒性。假膽堿酯酶有遺傳性缺陷的患者，在用去極化性神經(jīng)肌肉阻斷劑琥珀膽堿時(shí)不能及時(shí)分解琥珀膽堿，機(jī)體產(chǎn)生長時(shí)間的肌肉松弛，可產(chǎn)生用藥后呼吸暫停，甚至達(dá)數(shù)小時(shí)。

近年來，人類基因研究進(jìn)展迅速，由于人類個(gè)體間基因存在變異，所以藥源性疾病的個(gè)體差異可以從遺傳學(xué)得到解釋。

4.基礎(chǔ)疾病因素

疾病既可以改變藥物的藥效學(xué)也能影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。慢性肝病、腎病患者，由于藥物的代謝和清除率降低，血藥濃度增高、半衰期延長，容易出現(xiàn)藥源性疾病。腎病患者由于清除減慢，服用呋喃妥因，血藥濃度升高，可引起周圍神經(jīng)炎。肝病患者由于肝功能減退，可使主要通過肝臟代謝的藥物血藥濃度升高，引起藥源性疾病。例如，肝硬化患者使用利多卡因，可引起嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

5.過敏反應(yīng)

過敏反應(yīng)是一種抗原抗體的免疫反應(yīng)，與藥品的藥理作用無關(guān)。過敏體質(zhì)患者使用常規(guī)劑量或極小量的藥品，就能出現(xiàn)劇烈的免疫反應(yīng)。使細(xì)胞釋放組胺、5-羥色胺、緩激肽、慢反應(yīng)物等介質(zhì)。導(dǎo)致一系列呼吸道、心血管系統(tǒng)、皮膚黏膜及胃腸道的過敏反應(yīng)。藥物過敏反應(yīng)可以是單一系統(tǒng)反應(yīng)，也可以是多系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為過敏反應(yīng)癥候群。皮膚和呼吸道反應(yīng)是臨床上最常見的藥物過敏反應(yīng)。其嚴(yán)重程度不一，可以很輕，也可以致死。抗生素、磺胺、非甾體抗炎藥、抗癲癇藥等許多藥品都可引起過敏反應(yīng)。

6.不良生活方式

如飲酒、吸煙等不良習(xí)慣，可能對(duì)藥源性疾病有影響。例如，飲酒可加速某些藥物的代謝轉(zhuǎn)化，使其療效降低。少量飲酒可使消化道血管擴(kuò)張?jiān)黾铀幬锏奈眨鴮?dǎo)致不良反應(yīng)。此外飲酒可致肝功能損害，影響藥物的代謝，使許多藥物的不良反應(yīng)增加。再如，口服避孕藥或絕經(jīng)期后激素替代療法所致的心肌梗死，在吸煙的婦女中發(fā)生的危險(xiǎn)性加大。

（二）藥物因素

1.與藥理作用有關(guān)的因素

（1）藥品的副作用是指適應(yīng)證之外的、與治療目的無關(guān)的其他藥理作用所致的疾病。例如，麻黃堿用于治療哮喘時(shí)，可引起興奮作用。阿托品治療胃痛時(shí)引起口干、散瞳、便秘等副作用。

（2）藥物本身作用例如：①細(xì)胞毒性抗腫瘤藥，能干擾腫瘤細(xì)胞，也能影響正常組織；②降糖藥引起的低血糖；③抗高血壓藥引起的低血壓。

（3）藥品的毒性反應(yīng)是指藥品引起的機(jī)體生理、生化功能異常或組織結(jié)構(gòu)病理變化。藥品的毒性作用一般是藥理作用的延伸，能影響一個(gè)系統(tǒng)或多個(gè)系統(tǒng)（神經(jīng)、消化、心血管：泌尿、血液及皮膚等系統(tǒng)）。如氨基糖苷類抗生素（鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素）可致第八對(duì)顱神經(jīng)損傷，使聽力減退或造成永久性耳聾。這種藥源性疾病受患者的個(gè)體差異、病理狀態(tài)或合并用藥的影響。

（4）藥品的繼發(fā)反應(yīng)是指藥品的間接反應(yīng)。如服用異煙肼治療結(jié)核病，可引起維生素B6缺乏，造成周圍神經(jīng)病及貧血。長期使用廣譜抗生素，可改變腸道的菌群關(guān)系，造成菌群失調(diào)、導(dǎo)致的二重感染；噻嗪類利尿藥引起的低血鉀，使患者不耐受強(qiáng)心苷地高辛。服用減肥藥奧利司他引起的脂溶性維生素的缺乏。

（5）藥品的后遺效應(yīng)是指停藥后，藥品的殘留生物效應(yīng)。后遺效應(yīng)有的較短，如第一天晚間服用安眠藥后，第二天起床后的宿醉狀；有的較長，如腎上腺皮質(zhì)激素的長期使用后，患者的腎上腺皮質(zhì)功能一時(shí)不能恢復(fù)，停藥后遇應(yīng)激情況，仍然需要繼續(xù)使用。

（6）藥品的致癌作用是指用藥導(dǎo)致的癌癥。致癌作用潛伏期長，往往有數(shù)年至數(shù)十年，且和藥品的劑量及使用時(shí)間有關(guān)。腫瘤化療藥多有引起癌癥的潛力，其中以藥物相關(guān)性白血病最常見。該病潛伏期長，一旦發(fā)作，生存期短。

（7）藥品的致畸作用是指藥品引起胚胎或胎兒的發(fā)育障礙，包括死亡、畸形、發(fā)育遲緩及功能異常等。器官發(fā)生期（受精后的3周到3個(gè)月）是藥物致畸的敏感期。如沙利度胺（反應(yīng)停）事件，曾引起近萬例畸胎。異維A酸對(duì)育齡婦女有嚴(yán)重的致畸作用。

（8）藥品的致突變作用是指藥物引起的遺傳性損傷（點(diǎn)突變到染色體畸變）。如1968年曾有人報(bào)道，17例接受不同抗精神藥品治療的患者，染色體損傷水平升高。其中尤以用氯丙嗪、奮乃靜、麥角二乙胺為甚。再如抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺、白消安、環(huán)己亞硝脲等引起正常細(xì)胞的染色體損傷。

2.藥物相互作用因素

（1）藥物配伍變化 兩種或兩種以上的注射劑混合時(shí)，可發(fā)生某些物理或化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生沉淀。值得注意的是，有時(shí)沉淀不明顯，導(dǎo)致嚴(yán)重ADR發(fā)生。

溶解度小的藥物在生產(chǎn)注射液時(shí)需使用增溶劑，如氫化可的松注射液用50%乙醇做溶劑，當(dāng)與其他注射劑混合時(shí)，由于乙醇被稀釋，氫化可的松可析出不易察覺的沉淀，引起不良反應(yīng)。

（2）藥動(dòng)學(xué)的相互作用

①影響吸收兩種藥品同時(shí)使用，如果其中一種藥能影響胃排空，就可能影響第二種藥抵達(dá)腸道的時(shí)間，延緩或加速第二種藥品的吸收。

②影響分布不同藥物與血漿蛋白的結(jié)合力不同。當(dāng)兩種藥物合用時(shí)，結(jié)合力強(qiáng)的藥物可把結(jié)合力弱的藥物置換出來，使游離型藥物的比例增高，引起不良反應(yīng)。如氟西汀和華法林或洋地黃毒苷同服，氟西汀與血漿蛋白的結(jié)合力強(qiáng)，可取代與血漿蛋白結(jié)合的華法林或洋地黃毒苷，使華法林或洋地黃毒苷的游離血漿濃度升高，超出安全范圍引起藥源性疾病0③影響代謝兩種藥品聯(lián)合使用，如果一種藥抑制第二種藥的代謝酶，則會(huì)造成第二種藥積累， 藥效增強(qiáng)，可能導(dǎo)致藥源性疾病發(fā)生。反之，如果一種藥誘導(dǎo)第二種藥的代謝酶，則會(huì)造成第二種藥的血藥濃度降低，療效減弱。

④影響排泄許多藥物由腎小管以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式排泌入原尿液中。有些藥物具有競爭排泌作用，占據(jù)排泌通道，阻礙其他藥物的正常排泄。

（3）藥效學(xué)的相互作用

①改變組織或受體的敏感性一種藥物可改變組織或受體對(duì)另一種藥物的敏感性。例如，排鉀利尿藥可降低血鉀濃度，增加心臟對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性，兩種藥合用容易發(fā)生心律失常。長期服用胍乙啶，使腎上腺素受體的敏感性增強(qiáng)，故長期服用胍乙啶的患者，按推薦劑量使用腎上腺素或去甲腎上腺素時(shí)，它們的升壓作用加強(qiáng)。

②對(duì)受體以外部位的影響這種相互作用與受體無關(guān)。如麻醉性鎮(zhèn)痛藥、乙醇、抗組胺藥、抗抑郁藥、抗驚厥藥可加強(qiáng)催眠藥的作用。

3.藥物制劑因素

（1）藥品賦形劑、溶劑、穩(wěn)定劑或染色劑等因素 例如：①膠囊中色素常可引起固定性藥疹②美國生產(chǎn)消毒藥聚維酮碘，由于配制用水污染了假單胞菌，而引發(fā)了藥源性疾病；（ 2006年我國發(fā)生的“亮菌甲素”事件是由于用二甘醇代替丙二醇造成的。

（2）藥物副產(chǎn)物、分解產(chǎn)物所致的藥源性疾病例如：①阿司匹林中的副產(chǎn)物，乙酰水楊酰水楊酸和乙酰水楊酸酐能引起哮喘、慢性蕁麻疹等藥源性疾病，據(jù)報(bào)道其發(fā)生率約為4%。②阿司匹林的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)中，游離水楊酸的限度為0.05%，但由于運(yùn)輸、儲(chǔ)藏的原因，游離水楊酸的含量可達(dá)0.97%；使用這種分解產(chǎn)物高的阿司匹林，能夠引起腹痛。③散瞳藥和縮瞳藥，常會(huì)引起慢性濾泡性結(jié)膜炎，其原因?yàn)榕渲蒲鬯庍^程中pH值的改變影響了該藥的穩(wěn)定性，產(chǎn)生分解產(chǎn)物直接刺激組織，逐漸形成慢性結(jié)膜炎。阿托品和毛果蕓香堿分解產(chǎn)物都有刺激性。④從靜脈注射用高純度蔗糖及甜菜糖中，都可分離出多糖類化合物，其含量為10～100μg／g，輸注此種原料藥制成的轉(zhuǎn)化糖溶液，偶然可觀察到的過敏樣反應(yīng)可能與此物有關(guān)。

（3）污染物、異物所致的藥源性疾病 由于污染物引起的藥源性疾病以生化制品及生物制品較多，如：①血液制品引起的艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎。據(jù)報(bào)道，丙型肝炎病毒的傳播的主要途徑為血液傳播，包括輸血、使用血液制品、靜脈吸毒及血液透析等。②輸液中顆粒物引起的藥源性疾病主要有肺部異物肉芽腫。

4.藥物的使用

除上述諸多因素外，藥物性損害尚與藥物使用不當(dāng)有關(guān)。用藥劑量過大，療程過長，滴注速度過快，用藥途徑錯(cuò)誤，配伍不當(dāng)，重復(fù)用藥，忽視用藥注意事項(xiàng)和禁忌證等均可誘發(fā)藥物性損害。例如，慶大霉素的神經(jīng)肌肉阻滯作用與其血藥濃度有關(guān)，故中國藥典規(guī)定該藥用于肌內(nèi)注射或靜脈滴注，不得靜脈注射，如果直接靜脈注射則易引起呼吸抑制。